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研究早产的翻译方法

抽象的

早产仍然是新生儿和婴儿发病率的主要原因。美国最近的数据显示,在过去20年里,早产(包括与早产有关的早产)的数量增加了30%。尽管在引进预防和治疗早产的新疗法方面做出了相当大的努力,但早产率仍在增加,这突出表明需要从新的角度评估这一领域的研究。在本文中,我们将讨论i)我们在早产预测、预防和治疗方面的知识的局限性,ii)未来的多学科策略来改进我们的方法。

出身背景

早产仍然是新生儿和婴儿发病率的主要原因。来自美国的最新数据表明,在过去20年中,早产(包括与早产有关的早产)的数量增加了30%(从9.4%增加到12.5%)[1.,2.,其中,少数民族和种族以及社会经济地位较低的妇女的发病率最高。尽管为引进预防和治疗早产的新疗法做出了相当大的努力,但早产率的增加突出表明,需要从新的角度评估这一领域的研究。

问题的一部分是,早产是多种病因的综合症状,受到许多遗传、生物/生物物理、社会心理和环境因素的影响(图)1.)。正在形成的共识是,未来的研究工作需要侧重于提高我们预测和诊断早产的能力,通过增加我们对所涉及的病理生理机制的理解。对早产的更深入的机制理解,加上更好的预测工具,无疑将有助于适当地将妇女分为危险群体,促进靶向治疗药物的开发和临床干预的时机。然而,此类研究需要多学科的观点和协调的方法来规划和资助研究项目。

图1
图1

早产是一种多种病因的复杂综合征,需要多学科的研究方法。

介质和机制

出于上述原因,非常不太可能存在一个潜在的机制,可以解释所有女性的早产。但是,目前兴趣的两项贡献过程包括感染和炎症的影响,子宫延伸对肌瘤收缩性[详情见[3.]]。感染或亚临床感染被认为发生在至少40%的早产中,发生在26周以下的分娩更常见[4.提出子宫延伸,以影响子宫收缩性在多次怀孕中的程度更大。我们对这些的理解和与早产劳动的其他进程仍然是相对有限的,尽管子宫组织和流体的微阵列和蛋白质组学研究应该提供进一步的见解和新的研究方向。然而,随后确定任何mRNA和蛋白质变化的功能影响将是未来进展的基础。类似地,这些方法在不同子宫组织中的复杂相互作用(例如子宫颈,胎膜,蜕膜和肌肌,以及母体/胎儿遗传和环境的影响,也需要深入调查。

预测和识别有早产风险的妇女

大量研究试图确定单一或组合的生物标记物(如细胞因子、胎儿纤维连接蛋白等)和物理测量(宫颈长度),以检测有早产风险的妇女(见表)1.) [4.6.].兴趣是已识别的炎症相关生物标志物的数量。然而,这种数据的限制,除了胎儿纤连蛋白和细菌性阴道病研究的一些研究外,通常会测量在20-24周的妊娠上的单一临床访问中,最佳可以提供快照动态过程。此外,测量的定时不一定是对注定的妇女的检测(和治疗)最佳地参加早期早产(<26周')。鉴定的无数标志物中,只有颈部长度和床边胎儿纤维凝集素测量似乎都被采用进入英国研究的研究。因此,仍然依赖于前的怀孕史,用于鉴定当前产前病的高危女性,这排除了妇女在首次怀孕中的鉴定。

表1与早产潜在风险相关的各种生物化学和生物物理标记的例子

“组学”技术(蛋白质组学、代谢组学、肽组学)的进步可能为检测早产风险的妇女提供了一种替代策略,而不管是否产次[7.,8.].实际上,已经报道了几种信息肽,包括钙兰蛋白和防御素,使用这种方法[912].目前,这些调查往往局限于分析来自已确定早产或已知风险增加的妇女的单一生物样本。未来的研究将受益于从女性身上收集一系列样本,以获得疾病进展的机制性见解,并确定低风险人群中检测的候选生物标志物。

妇女的避孕和预防治疗

尽管对早产背后的机制还不完全了解,但人们已经尝试了过多不同的干预策略。对有症状的妇女使用抗宫缩药物最多只能延长妊娠1 - 2天,而且在临床使用中没有一种药物明显比其他任何药物更有效[13].最近预防性治疗试验的结果(例如前列腺素内过氧化物合酶2(PTGS2)抑制剂和抗生素)[1418],但阴道孕酮除外[19,20],一直令人失望。这可能是部分原因是因为我们无法识别最有可能从治疗中受益的女性以及何时介入时缺乏共识,通过更多涉及的病理生理事件的知识将大大提高的情况。

当前的翻译研究策略

我们的早产研究方法试图解决上述一些批评。在Tommy的婴儿慈善机构的支持下,我们为妊娠研究创造了一个多学科的环境,鼓励科学家和临床医生之间的双向互动。我们目前的战略导致了comm同时解决科学和临床问题的研究主题和合作转化研究。其中一个主题是了解炎症介质在早产中的作用(图1)2.)。

图2
figure2

图示感染/炎症可能影响子宫平滑肌的潜在机制,最终导致早产.这个模型的某些方面也与影响子宫颈和胎膜的过程有关。FHPA:胎儿下丘脑垂体肾上腺轴;PG,前列腺素。

基础研究集中于促炎性细胞因子白细胞介素(IL)1B可能影响子宫平滑肌兴奋性的机制。已有大量文献证明,炎性细胞因子刺激人类子宫肌层PTGS2表达和前列腺素合成[21,22].然而,鉴于令人失望的临床结果,研究使用PTGS2抑制剂[14],我们的重点是替代途径,特别是瞬时受体电位阳离子通道亚家族C蛋白(TRPC1-7;可形成钙进入通道),细胞因子可通过其影响子宫收缩力(图3.)。TRPC基因家族编码蛋白质,其形成与储存操作钙入口(也称为电容性钙入口)和受体/基础钙入口通道相关的阳离子进入通道[23].这些通道的激活负责介导广泛的生理过程,包括激动剂诱导的收缩增强、细胞生长和钙敏感诱导的基因表达变化[23]TRPC蛋白已在下段和上段组织和细胞中鉴定[2427].我们已经证明了分娩妇女肌层组织中TRPC3、4和6蛋白的显著增加,并随后调查了导致这种变化的潜在刺激[26]工作假设提出,细胞因子将i)诱导钙信号,调节细胞蛋白的基因表达,包括促进子宫收缩的前列腺素信号级联成分,以及ii)特异性增强参与增加收缩钙可用性的途径的表达。

图3
图3

钙进入途径与TRPC蛋白相关.TRPC蛋白被认为可以形成由储存操作和基础/受体操作的质膜钙通道(图中绿色部分)。受体控制的钙离子进入可在激动剂(如催产素或PGF)作用下发生)与其受体(R)结合,导致二酰基甘油(DAG)和IP增加3.(肌醇1,4,5-三磷酸)。IP的相互作用3.与受体结合(ITPR)导致肌浆网(SR)的钙释放,并启动储存操作的钙进入。

我们最近的研究清楚地表明,在来自早产妇女的高浓度阴道拭子中发现的IL1B,增加了人类子宫细胞的兴奋性[28]治疗后24小时内。这个时间安排与我们的计划是一致的在活的有机体内IL1B在相似的时间范围内诱导动物收缩的观察结果[29].具体地,IL1B调节TRPC3(推定钙通道)和SR CA的蛋白表达2+-ATPASES,启动自发[CA2+]振荡和增强钙流通路和存储操作电流[26,28]有趣的是,IL1B诱导的TRPC3表达增加似乎不受PTGS2介导的前列腺素合成的影响,因为尼美舒利(PTGS2特异性抑制剂)不抑制反应[26]然而,这并不排除前列腺素、花生四烯酸或前列腺素受体介导反应的成分通过TRPC3通道刺激钙进入的可能性。IL1B诱导TRPC3蛋白表达可能部分解释分娩开始时在子宫肌中观察到的TRPC3表达增加,并提供des是细胞因子诱导早产的一种可能机制。这项工作正在扩展,以便进一步分析信号级联,确定炎症因子是否增强钙信号通路并调节人类子宫肌层组织功能。

为了补充我们的科学研究,我们发起了一项新的研究(CLIC:对宫颈长度和炎症变化的机制研究;由行动医学研究资助)。人们认识到,进行性无症状宫颈缩短通常会先于早产;炎症介质(如IL6、IL1B和肿瘤坏死因子)和基质金属蛋白酶与宫颈早熟有关[30].然而,目前尚不清楚炎症反应是先于宫颈缩短还是分娩本身的结果。这一机制纵向研究将解决炎症是否与颈椎缩短有关的问题,以及常用的干预是否对这一过程产生影响。根据1996年《赫尔辛基宣言》,正在从几个高风险早产诊所招募妇女[31以及一系列纵向生化和生物物理测量记录。多种基于“组学”的技术也将被用于深入了解生化事件的时间本质,并可能识别新的生物标志物来预测风险。

结论

如果我们要在预防,预测和治疗早产劳动领域产生任何影响,我们需要重新审视我们目前的策略,并在该领域开发更具多学科方法。我们的协作分组的经验表明科学家和临床医生之间的密切互动使得能够开发普通研究主题,该主题在提供了洞察力的早产劳动力的复杂性疾病的一个方面。预计它将发展类似,但更大的研究网络最终将成为理解早产劳动的完整综合症的关键,以及为母亲和婴儿的改善改善结果。

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下载参考

致谢

这篇论文是在欧盟项目SAFE(胎儿和新生儿评估网络的特殊无创进展)资助的研讨会上发表的。Ferring、Perkin Elmer和Serono公司支持了这篇论文的发表。上述工作是由Tommy's婴儿慈善机构(Reg。慈善机构编号:1060508;慈善机构没有:208701)。MFRU目前的“早产”研究小组和外部合作者包括:Andrew Shennan教授、Philip Aaronson博士、Manju Chadiramani博士、Annette Briley女士、Fran Willey女士、Laura McCallum女士(伦敦国王学院);迈克尔·塔格特博士(曼彻斯特大学);Philip Bennett教授、Mark Johnson博士和Dev Sooranna博士(帝国理工学院);唐娜·斯莱特博士(华威大学);Nic Orsi博士和Nigel Simpson博士(利兹大学)和Tg Teoh博士(伦敦圣玛丽医院)。

本文已作为怀孕和分娩第7卷,补充1,2007:第一次和第二次欧洲研讨会关于产前胎儿和新生儿评估(SAFE)卓越网络的特殊无创进展。该补充的全部内容可在网上找到http://www.biomedcentral.com/1471-2393/7?issue=S1

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Tribe,R.M.研究早产的转化方法。妊娠分娩7,S8(2007)。https://doi.org/10.1186/1471-2393-7-S1-S8

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关键字

  • Nimesulide
  • 细菌性阴道病
  • 早产
  • 颈部长度
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