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研究早产的转化方法

摘要

早产仍然是新生儿和婴儿发病率的主要原因。美国最近的数据表明,早产的数量(包括与早产相关的数量)在过去20年中增加了30%。尽管为预防和治疗早产做出了大量努力,并强调需要从新的角度评估这一领域的研究。在本文中,我们讨论了i)我们在预测、预防和治疗早产方面知识的局限性以及ii)改进我们方法的未来多学科战略。

背景

早产仍然是新生儿和婴儿发病率的主要原因。美国最近的数据显示,早产(包括与早产有关的早产)的数目在过去20年上升了30%(由9.4%上升至12.5%)[12],影响少数民族和种族以及社会经济地位低下的妇女的比率仍然最高。尽管为预防和治疗早产作出了相当大的努力,但这一增长突出表明需要从新的角度评估这一领域的研究。

部分问题在于,早产是一种多病因综合征,受多种遗传、生物/生物物理、心理社会和环境因素的影响(图1)1).逐渐形成的共识是,未来的研究工作需要集中在提高我们预测和诊断早产的能力,通过增加我们对相关病理生理机制的理解。对早产有更深入的机械理解,加上更好的预测工具,无疑将有助于将妇女适当地分为危险群体,并促进有针对性的治疗药物的开发和临床干预的时机选择。但是,这种研究需要多学科的观点和协调的方法来规划和资助研究方案。

图1
图1

早产是一种多病因的复杂综合征,需要多学科的研究方法。

调解人和机制

由于上述原因,几乎不可能有一个潜在的机制来解释所有妇女的早产。然而,目前关注的两个相关过程包括感染和炎症的影响,以及子宫伸展对子宫肌层收缩性的影响[详情见[3.]]. 感染或亚临床感染被认为发生在至少40%的早产中,并且更频繁地发生在26周以下的分娩中[4],子宫张力对多胎妊娠子宫收缩力有较大影响。尽管对子宫组织和液体的微阵列和蛋白质组学研究应该提供进一步的见解和新的研究方向,但我们对这些以及与早产相关的其他过程的了解仍然相对有限。然而,后续确定任何mRNA和蛋白质变化的功能影响将是未来进展的基础。同样,这些过程在不同子宫组织(如宫颈、胎膜、蜕膜和子宫肌层)中的复杂相互作用,以及母胎遗传和环境的影响,也需要深入研究。

预测和识别早产风险妇女

大量研究试图确定一种或多种生物标记物(如细胞因子、胎儿纤维连接蛋白等)和物理测量(宫颈长度)的组合,以检测有早产风险的妇女(表1)1) [4- - - - - -6].有趣的是已经确定的炎症相关生物标志物的数量。然而,除了少数胎儿纤维连接蛋白和细菌性阴道病的研究外,这些数据的局限性在于,测量通常是在妊娠20-24周的单次临床访问获得的,这充其量只能提供动态过程的快照。此外,对于注定要进入早产(< 26周)的妇女来说,测量的时机不一定是最佳的检测(和治疗)。在被鉴定的无数标记中,只有宫颈长度和床边胎儿纤维连接蛋白的测量在英国的临床实践中被采用。因此,在目前的产前护理中,仍然依赖以往的妊娠史来识别高危妇女,这妨碍了对第一次怀孕妇女的识别。

表1与早产潜在风险相关的各种生化和生物物理标记物示例

“-组学”技术(蛋白质组学、代谢组学、肽组学)的进步可能为检测有早产风险的妇女提供一种替代策略,而不管是否同胎[78].事实上,已经报道了几种信息肽,包括钙蛋白和防御素,使用这种方法[9- - - - - -12].目前,这些调查往往仅限于分析来自已确定早产或已知风险增加的妇女的单一生物样本。未来的研究将受益于收集妇女的系列样本,以获得对疾病进展的机理了解,以及确定用于低风险人群检测的候选生物标志物。

妇女的宫缩和预防治疗

尽管对早产的潜在机制还不完全了解,但已经尝试了大量不同的干预策略。对有症状的妇女服用避孕药最多只能延长妊娠一到两天,临床使用的药物中没有一种比其他药物更有效[13].最近预防性治疗试验(如前列腺素内过氧化物合酶2 (PTGS2)抑制剂和抗生素)的结果[14- - - - - -18],阴道孕酮除外[1920.,都令人失望。在某种程度上,这可能是由于我们无法确定那些最有可能从治疗中获益的女性,并且在何时干预方面缺乏共识,如果对相关病理生理事件有更多的了解,这种情况将会大大改善。

当前的翻译研究策略

我们的早产儿研究方法试图解决上面提出的一些批评。在汤米婴儿慈善机构的支持下,我们为怀孕研究创造了一个多学科的环境,鼓励科学家和临床医生之间的双向互动。我们目前的策略导致了共同研究主题和合作转化研究的发展,以同时解决科学和临床问题。其中一个主题就是了解炎症介质在早产中所起的作用2).

图2
图2

图示感染/炎症可能影响子宫平滑肌最终导致早产的潜在机制. 该模型的各个方面也与影响宫颈和胎膜的过程有关。FHPA,胎儿下丘脑-垂体-肾上腺轴;前列腺素。

基础研究集中于促炎细胞因子白细胞介素(IL) 1B影响子宫平滑肌兴奋性的机制。炎症细胞因子刺激人肌层中PTGS2表达和前列腺素合成已被充分证明[2122]然而,鉴于使用PTGS2抑制剂的临床研究结果令人失望[14,我们的研究重点是替代途径,特别是瞬时受体电位阳离子通道C亚家族蛋白(TRPC1-7;可以形成钙离子进入通道),细胞因子可以通过它影响子宫收缩力(图3.).TRPC基因家族为形成与存储操作钙进入(也称为电容性钙进入)和受体/基础钙进入通道相关的阳离子进入通道的蛋白质编码[23]这些通道的激活负责介导广泛的生理过程,包括增强激动剂诱导的收缩、细胞生长和钙敏感诱导的基因表达变化[23].TRPC蛋白已在上节和下节组织和细胞中被鉴定[24- - - - - -27]我们已经证明分娩妇女子宫肌层组织中TRPC3、4和6蛋白显著增加,并随后研究了导致这种变化的潜在刺激[26].工作假说提出,细胞因子将i)诱导钙信号,调节细胞蛋白的基因表达,包括促进子宫收缩的前列腺素信号级联的成分,ii)特异性增强参与增加收缩钙可用性的途径的表达。

图3
图3

与TRPC蛋白相关的钙进入途径。TRPC蛋白被建议形成储存操作和基础/受体操作的质膜钙通道(以绿色表示)。受体操作的钙进入可发生在激动剂(如催产素或PGF)作用下)结合其受体(R)导致二酰基甘油(DAG)和IP的增加3.(肌醇1 4 5-trisphosphate)。交互的IP3.与受体(ITPR)一起引起肌浆网(SR)的钙释放,并启动存储操作的钙进入。

我们最近的研究清楚地表明,在早产妇女的高阴道拭子中发现的IL1B浓度增加了人类子宫细胞的兴奋性[28治疗后24小时内。这个时机是一致的体内观察到IL1B在类似的时间范围内诱导动物收缩[29].具体来说,IL1B调节TRPC3(一个假定的钙通道)和SR Ca的蛋白表达2+- atp酶,自发启动[Ca2+振荡和增加钙内流途径和储存操作电流[2628].有趣的是,IL1B诱导的TRPC3表达增加似乎不受PTGS2介导的前列腺素合成的影响,因为尼美舒利(一种PTGS2特异性抑制剂)并不抑制应答[26].然而,这并不排除前列腺素、花生四烯酸或前列腺素受体介导的反应组分刺激钙通过TRPC3通道进入的可能性。IL1B诱导TRPC3蛋白表达可能部分解释了分娩开始时子宫肌肉中TRPC3表达的增加,并提供了细胞因子诱导早产的可能机制。为了进一步分析信号级联和确定炎症因子是否增强钙信号通路和调节人体肌层组织功能,这项工作正在扩大。

为了补充我们的科学研究,我们发起了一项新的研究(CLIC:对宫颈长度和炎症变化的机制调查;由行动医学研究资助)。众所周知,早产通常会被渐进无症状的颈椎缩短所预防;炎症介质(如IL6、IL1B和肿瘤坏死因子)和基质金属蛋白酶与宫颈过早成熟有关[30.]然而,尚不清楚炎症反应是先于宫颈缩短还是分娩本身的结果。这项机制性纵向研究将解决炎症是否与宫颈缩短有关以及常用干预措施是否会影响宫颈缩短的问题。正在从几个高危早产诊所招募妇女(符合1996年《赫尔辛基宣言》)[31]并记录了一系列纵向生化和生物物理测量结果。各种基于“组学”的技术也将用于深入了解生物化学事件的时间性质,并潜在地识别新的生物标记物以预测风险。

结论

如果我们要在早产的预防、预测和治疗领域产生任何影响,我们需要重新审视我们目前的战略,并发展一种更多学科的方法来开展这一领域的研究。我们合作分组的经验表明,科学家和临床医生之间的密切互动,使共同的研究主题得以发展,目标是提供对早产复杂病因的一个方面的见解。预计类似但更大的研究网络的发展最终将成为理解早产综合征的关键,并改善母亲和婴儿的结果。

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确认

本论文在欧盟SAFE项目(胎儿和新生儿评估网络的特殊非侵入性进展)资助的研讨会上发表。Ferring、Perkin Elmer和Serono公司支持该论文的发表。上述工作由Tommy的婴儿慈善机构(注册慈善机构编号:1060508)支持和行动医学研究(注册慈善机构编号:208701)。目前的MFRU“早产”研究团队和外部合作者包括:安德鲁·沈南教授、菲利普·阿伦森博士、曼朱·查迪拉曼尼博士、安妮特·布里利女士、弗兰·威利女士、劳拉·麦卡勒姆女士(伦敦国王学院);迈克尔·塔加特博士(曼彻斯特大学)菲利浦·贝内特教授、马克·约翰逊博士和德夫·索兰纳博士(伦敦帝国理工学院)、唐娜·斯莱特博士(华威大学)、尼克·奥西博士和奈杰尔·辛普森博士(利兹大学)以及泰格·特奥博士(伦敦圣玛丽医院)。

本文已作为BMC妊娠和分娩第7卷,补编1,2007年:第一和第二届欧洲早产研讨会记录胎儿和新生儿评估(SAFE)卓越网络的特殊无创性进展。补编的全部内容可在线访问http://www.biomedcentral.com/1471-2393/7?issue=S1

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研究早产的翻译方法。BMC怀孕分娩7.S8(2007)。https://doi.org/10.1186/1471-2393-7-S1-S8

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关键词

  • 尼美舒利
  • 细菌性阴道炎
  • 早产
  • 宫颈长度
  • 子宫收缩力